Un importante traguardo per la ricerca italiana e per le famiglie
Siamo felici di condividere con tutti i soci, le famiglie, i donatori e i professionisti una notizia di grande valore per la comunità dell’atresia delle vie biliari.
Per la prima volta, i dati raccolti dal Registro Italiano dell’Atresia delle Vie Biliari sono stati pubblicati su una prestigiosa rivista scientifica internazionale. Un traguardo che valorizza il lavoro della rete italiana e offre nuove conoscenze per migliorare la cura dei bambini affetti da questa rara malattia.
Lo studio analizza i dati raccolti in Italia nell’arco di dieci anni (2012–2021) su 309 bambini affetti da atresia delle vie biliari, offrendo una fotografia completa della diagnosi, del trattamento e dei risultati ottenuti nei centri italiani.
Per AMEI questo rappresenta un motivo di grande soddisfazione, perché il Registro costituisce uno strumento fondamentale per migliorare la conoscenza della malattia e contribuire allo sviluppo di cure sempre più efficaci.
Perché questo studio è importante
L’atresia delle vie biliari è una malattia rara che richiede una diagnosi tempestiva e cure altamente specialistiche.
Fino ad oggi mancava una fotografia completa della situazione italiana.
Grazie al Registro Nazionale è stato possibile raccogliere i dati provenienti dai principali centri italiani e analizzarli insieme, comprendendo meglio quali fattori influenzano gli esiti della malattia e quali strategie terapeutiche offrono i migliori risultati.
Questa pubblicazione rappresenta quindi un punto di partenza fondamentale per migliorare ulteriormente la cura dei bambini nei prossimi anni.
SINTESI DELLO STUDIO
Lo studio retrospettivo condotto dall’Italian Biliary Atresia Network (IBAN) sotto l’egida della Società
Italiana di Gastroenterologia Epatologia e Nutrizione (SIGENP), ha analizzato i dati di 309 neonati affetti da atresia biliare (AB) diagnosticati in Italia nel decennio 2012–2021. L’obiettivo principale è stato descrivere la gestione clinica nazionale, valutare la sopravvivenza del fegato nativo e identificare i principali fattori prognostici per il successo del trattamento.
- Portoenterostomia secondo Kasai: Eseguita sull’88% dei pazienti (272 su 309) a un’età mediana di 68,5 giorni.
- Risoluzione dell’Ittero: Ottenuta nel 39% dei casi sottoposti a Portoenterostomia..
- Fattori chiave per il successo: L’analisi multivariata ha dimostrato che l’uso post-operatorio di corticosteroidi e la precocità dell’intervento di Kasai sono i fattori favorevoli più determinanti.
- Sopravvivenza Complessiva: Pari al 97,4% a 5 anni, grazie al ruolo fondamentale del trapianto di fegato (eseguito nel 68,6% della coorte) all’interno di un modello di assistenza decentralizzato.
1 – INTRODUZIONE
La portoenterostomia secondo Kasai rappresenta l’unico intervento conservativo primario per l’atresia biliare (AB), mirato a ripristinare il flusso biliare ed evitare la progressione verso la cirrosi e l’insufficienza epatica.
- Il contesto italiano: Nel marzo 2018 è stato istituito l’Italian Biliary Atresia Network (IBAN) sotto la SIGENP per mappare la gestione della patologia sul territorio nazionale.
- Obiettivo della ricerca: Analizzare la prima casistica decennale (2012–2021) per valutare l’efficacia di un modello assistenziale decentralizzato, identificare i fattori prognostici rilevanti per il contesto italiano e chiarire il ruolo controverso della terapia steroidea post-operatoria.
2 – METODI
Disegno dello Studio e Consenso
- Disegno: Studio retrospettivo basato sul Registro Nazionale AB (periodo gennaio 2012 – dicembre 2021).
- Etica: Approvato dal comitato scientifico SIGENP e dai comitati etici dei centri partecipanti. Consenso informato scritto ottenuto dai genitori per l’uso dei dati a fini di ricerca.
Selezione dei Pazienti e Rete Centri
- Coorte: 309 neonati identificati in 13 centri italiani afferenti alla rete.
- Modello assistenziale: L’arruolamento si è basato sulla diagnosi. Sette centri su 13 hanno eseguito la portoenterostomia secondo Kasai (PEK) e cinque hanno effettuato anche il trapianto epatico.
Endpoint di Valutazione
- Percorso clinico globale: Esecuzione della portoenterostomia secondo Kasai (PEK), sopravvivenza con fegato nativo, necessità di trapianto di fegato e sopravvivenza complessiva del paziente.
- Esito della PEK e Terapia Steroidea: Valutati principalmente tramite la risoluzione dell’ittero, definita come bilirubina totale (<1,2 mg/dL) entro 6 mesi dall’intervento, e la sopravvivenza con fegato nativo a 1 e 5 anni.
Analisi Statistica
- Le variabili continue sono espresse come mediana e intervallo interquartile (IQR).
- Le probabilità di sopravvivenza sono state stimate con il metodo di Kaplan–Meier (test del log-rank).
- Sono state condotte analisi univariate e multivariate (regressione logistica per esiti binari e modelli di Cox a rischi proporzionali per la sopravvivenza nel tempo).
3 – RISULTATI
1. Caratteristiche dei Pazienti e Incidenza
- Dati generali: Lo studio ha analizzato 309 neonati. L’incidenza registrata in Italia è di 1/15.142 nati vivi, un valore superiore alla media di altri Paesi europei (come Regno Unito, Francia o Svizzera).
- Tempi di diagnosi e intervento: L’età media all’invio presso un centro specializzato è stata di 58 giorni (con 14 casi diagnosticati oltre i 120 giorni). La PEK è stata eseguita nell’88% dei casi (272 neonati) a un’età media di 68,5 giorni.
- Condizioni associate: l’11% dei neonati presentava la sindrome da atresia biliare e malformazione splenica (BASM).
2. Esito della PEK e risoluzione dell’Ittero
La risoluzione dell’ittero a 6 mesi dall’intervento è stata ottenuta nel 39% dei casi, rivelandosi il fattore determinante per la sopravvivenza a lungo termine del fegato nativo.
- La sopravvivenza del fegato nativo a 1 e 5 anni in base alla risoluzione dell’ittero:
- Con la risoluzione dell’ittero: la sopravvivenza del fegato nativo è stata del 94% a 1 anno e dell’84% a 5 anni.
- Senza risoluzione dell’ittero la sopravvivenza è crollata al 44% a 1 anno e al 7% a 5 anni.
FIGURA 1 — Sopravvivenza del fegato nativo e del paziente
- A sinistra: Il grafico mostra la netta differenza nella sopravvivenza del fegato nativo nei pazienti che hanno ottenuto la risoluzione dell’ittero (linea superiore, 84 % a 5 anni) rispetto a quelli che non l’hanno ottenuta (linea inferiore, 7 % a 5 anni).
- A destra: Rappresentazione delle curve di Kaplan–Meier per la sopravvivenza complessiva dei pazienti (linea superiore, vicina al 97 %), la sopravvivenza con fegato nativo dopo portoenterostomia di Kasai (linea centrale) e quella dopo trapianto primario (linea inferiore).
Fattori favorevoli per il successo della risoluzione dell’ittero e della sopravvivenza con fegato nativo
L’analisi multivariata ha confermato che la sopravvivenza del fegato nativo è favorita da:
- Minori livelli di bilirubina totale al momento dell’invio al centro.
- Età più giovane al momento dell’invio e della PEK.
- Uso postoperatorio di corticosteroidi .
3. Impatto dell’Età all’Intervento
L’età al momento della PEK incide notevolmente sul successo precoce dell’intervento.
FIGURA 2 — Sopravvivenza del fegato nativo in base all’età alla PEK.
Confronto tra quattro fasce d’età: A (inferiore ai 45 giorni), B (tra i 46 e 60 giorni), C (tra i 61 e i 90 giorni) e D (oltre i 90 giorni).
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- Viene evidenziato un rischio significativamente più alto di fallimento quando l’intervento viene eseguito oltre i 90 giorni rispetto ad un intervento eseguito entro i 45 giorni.
- Effetto dipendente dal tempo: Un’età avanzata al momento dell’intervento ha un impatto negativo concentrato soprattutto nel periodo immediatamente successivo alla PEK (perdita precoce del fegato nativo), mentre il suo effetto si attenua sulle perdite a lungo termine.
4. Effetto della Terapia con Steroidi
Gli steroidi sono stati somministrati nel 71% dei casi di PEK, con un’elevata variabilità di protocollo tra i vari centri.
FIGURA 3 — Effetto dei corticosteroidi sulla sopravvivenza del fegato nativo
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- A sinistra: Dimostra il beneficio netto dell’uso di steroidi dopo la PEK, associato a una sopravvivenza del fegato nativo significativamente superiore.
- A destra: Mostra che nei pazienti in cui la PEK è fallita (perdita del fegato), gli steroidi non sono risultati nocivi e hanno mostrato una tendenza a ritardare la necessità del trapianto.
- Steroidi vs Età: La terapia steroidea è risultata un predittore di successo persino più forte dell’età al momento dell’intervento. L’uso di steroidi aumenta la probabilità di successo della risoluzione dell’ittero di circa 2,5 volte (OR 2,51), laddove ogni giorno di ritardo nell’intervento riduce la probabilità di risoluzione di circa l’1,3%.
5. Trapianto di Fegato e Sopravvivenza Complessiva
- Trapianto dopo portoenterostomia secondo Kasai: Dei 272 pazienti sottoposti a PEK 175 (64,3 %) sono stati successivamente sottoposti a trapianto epatico (età media al trapianto: 11,5 mesi).
- Trapianto primario: Altri 37 neonati (12 %) sono stati inviati direttamente al trapianto senza esser stati sottoposti a PEK.
- Mortalità: Nell’intera coorte si sono verificati 11 decessi (5 prima o dopo PEK, 6 dopo trapianto).
- Esito finale: La sopravvivenza complessiva a 5 anni è eccellente e pari al 97,4%. Nessun percorso clinico specifico (PEK riuscita, trapianto post-PEK o trapianto primario) si è dimostrato inferiore agli altri nel proteggere la vita del bambino.
6. Variabilità tra Centri
- Nonostante l’età dei pazienti all’invio fosse omogenea nei 13 centri italiani partecipanti, si sono riscontrate differenze significative nei tassi di successo di risoluzione dell’ittero e di sopravvivenza del fegato nativo. Tali discrepanze sono risultate direttamente correlate all’impiego o meno dei corticosteroidi: i centri con minore o nessun utilizzo di steroidi hanno registrato esiti inferiori.
4 – DISCUSSIONE
1. Diagnosi tardiva e ruolo del trapianto
- L’invio tardivo allo specialista: L’età mediana all’invio in Italia è risultata elevata (58 giorni), un dato in linea con altri registri internazionali che spiega sia il tasso di successo con risoluzione dell’ittero leggermente inferiore, sia l’elevata percentuale di pazienti inviati direttamente al trapianto di fegato primario.
- Necessità di diagnosi precoce: I dati confermano la necessità prioritaria di migliorare lo screening neonatale in Italia per anticipare la diagnosi.
- Il trapianto come rete di salvataggio: Sebbene il trapianto indichi il fallimento della terapia primaria con il fegato nativo, esso rappresenta un’opzione salvavita fondamentale. L’eccellente sopravvivenza post-trapianto (95%) dimostra che la gestione delle tempistiche è stata ottimale, garantendo l’intervento a pazienti in buone condizioni cliniche.
2. Valore Primario dei Corticosteroidi
- Aumento del tasso di risoluzione dell’ittero: L’uso di steroidi dopo la PEK è emerso come il il fattore predittivo favorevole più significativo per il ripristino del flusso biliare, con un impatto persino superiore a quello dell’età al momento dell’intervento (probabilità di risoluzione dell’ittero aumentata di 2,5 volte).
- Meccanismo d’azione: Gli steroidi agiscono in modo sinergico con l’intervento nel ripristinare il flusso biliare. Tuttavia, non mostrano alcun effetto protettivo diretto sul tessuto epatico nei casi in cui la PEK fallisce (risoluzione dell’ittero non raggiunta).
- Rilevanza del dato: Il beneficio è emerso chiaramente nonostante la mancanza di un protocollo standardizzato tra i centri, a conferma della solidità dell’associazione.
3. Sopravvivenza Eccellente e Modelli di Cura
- Sopravvivenza a lungo termine: La sopravvivenza complessiva è eccellente (97% a 5 anni e 95% a 10 anni), paragonabile ai migliori registri internazionali.
- Centralizzazione vs Decentralizzazione: Lo studio dimostra che un sistema assistenziale decentralizzato (basato su una rete di centri specializzati multidisciplinari) può garantire gli stessi standard di sopravvivenza dei modelli centralizzati.
- Indipendenza dal percorso clinico: La probabilità di sopravvivenza a 10 anni è risultata simile sia per i pazienti con PEK riuscita, sia per chi è stato sottoposto a trapianto (primario o secondario a PEK).
4. Prospettive Future: Anticipare la data di esecuzione della PEK.
- Fibrosi precoce: Entro i 50–70 giorni di vita (la finestra temporale media attuale per la PEK a livello mondiale), la fibrosi epatica è spesso già avanzata.
- Nuovo target clinico: Il lavoro sottolinea la necessità di superare gli standard attuali, puntando a eseguire la PEK entro i 30 giorni di vita (PEK neonatale), fascia d’età che la letteratura recente associa a esiti nettamente superiori.
5. Limiti e Punti di Forza dello Studio
| Limiti dello Studio | Punti di Forza |
|---|---|
| Natura retrospettiva: Mancanza di dati secondari in dei casi (es. conta piastrinica, albumina). | Numerosità della coorte: Rappresenta una casistica solida e rappresentativa del contesto nazionale. |
| Dimensione della coorte: Ha limitato la possibilità di eseguire analisi approfondite sui singoli sottogruppi. | Eterogeneità dei centri: La variabilità reale nell’uso degli steroidi tra i vari centri ha simulato una pseudo-randomizzazione, rafforzando la validità statistica dei risultati. |
5 – CONCLUSIONE
In sintesi, i dati del Registro Italiano (IBAN) evidenziano due elementi chiave:
- Età all’intervento: Il successo della PEK si riduce con il passare del tempo; ogni giorno di ritardo riduce la probabilità di risolvere l’ittero di circa l’1,3%.
- Impatto della terapia steroidea: L’uso dei corticosteroidi aumenta di circa 2,5 volte la probabilità di raggiungere la risoluzione dell’ittero, indipendentemente dall’età del neonato al momento dell’intervento.
Bilancio finale dello Studio
| Aree di Criticità da Migliorare | Punti di Forza e Risultati Positivi |
|---|---|
| Diagnosi e invio ancora tardivi presso i centri specializzati. | Sopravvivenza complessiva eccellente, resa possibile dalla rete di centri specializzati. |
| 12% dei neonati non è stato candidato alla PEK primariamente. | Efficacia del trapianto di fegato come solido salvavita nei casi di invio tardivo o fallimento della PEK. |
| Sopravvivenza con fegato nativo ridotta a causa dei tempi diagnostici non ancora ottimali. | Validazione del modello di assistenza decentralizzato su scala nazionale. |
Prospettive Future
L’Italian Biliary Atresia Network (IBAN) si propone ora di avviare una raccolta dati prospettica e sistematica a livello nazionale. L’obiettivo è promuovere la ricerca multicentrica, armonizzare i protocolli di trattamento e favorire diagnosi sempre più precoci per migliorare la sopravvivenza a lungo termine del fegato nativo.
Cosa significa tutto questo per le famiglie?
Dietro ogni numero riportato nello studio ci sono bambini e famiglie che hanno affrontato un percorso difficile.
Questo lavoro dimostra che in Italia esiste una rete di professionisti altamente qualificati che collaborano tra loro per offrire le migliori cure possibili.
Il Registro permette inoltre di imparare dall’esperienza di ogni bambino, affinché le conoscenze acquisite possano contribuire a migliorare il trattamento dei pazienti futuri.
Per le famiglie questo significa poter guardare al futuro con maggiore fiducia, sapendo che la ricerca continua a progredire grazie alla collaborazione tra medici, ricercatori e associazioni.
Un riconoscimento anche per AMEI
Nei ringraziamenti dell’articolo gli autori citano espressamente AMEI – Associazione Malattie Epatiche Infantili per il sostegno e la collaborazione forniti al Registro Italiano dell’Atresia delle Vie Biliari.
Si tratta di un riconoscimento importante, che testimonia il ruolo svolto dall’Associazione non solo nell’accompagnare e sostenere le famiglie, ma anche nel favorire la ricerca scientifica e la collaborazione tra i centri italiani impegnati nella cura dell’atresia delle vie biliari.
AMEI continuerà a sostenere con convinzione tutte le iniziative che contribuiscono a migliorare la conoscenza della malattia e la qualità dell’assistenza offerta ai bambini e alle loro famiglie.
Per saperne di più
Per chi desidera approfondire gli aspetti scientifici, è possibile consultare l’articolo originale pubblicato sul Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN), disponibile in allegato in lingua inglese. Vai all’articolo.